静脉麻醉剂靶目标控制输注系统的现状与发展
新疆医科大学第一附属医院麻醉科 郑 宏
近十多年来静脉麻醉技术发展非常迅速，特别是短效、无蓄积的静脉麻醉剂的出现和靶目标控制输注系统(TCI)的完善，使得全凭静脉麻醉(TIVA)达到一个新的水平。尽管现代的输注系统有了明显的进步，但是与吸入麻醉剂的专用挥发装置相比无论在理论还是在实际应用的方便程度上都有较大差距。达到与吸入麻醉剂挥发装置那样的临床方便程度和药代-药效学的准确性也许是静脉麻醉剂输注系统发展的最终目标。而要实现这一目标必须将现代药代-药效动力学的概念与计算机控制的输注系统相结合。
本文旨在扼要总结静脉麻醉剂输注系统的发展历史(与吸入麻醉剂的挥发装置相比较)，将计算机控制的输注泵(computer-controlled infusion pump, TCI)作为“intravenous vaporizer ”，阐述目前的发展状态，提出一些新的概念并预测将来的发展趋势。
一. 历史背景
静脉麻醉剂输注系统的发展历程是一个相对缓慢而漫长的过程，其主要的发展历程跨越了四个世纪。
1.在1657年Christopher Wren 首次用羽毛茎将鸦片注射到人体静脉后，随后Harvey’s描述了人体循环系统并首先通过循环系统直接给药。两个多世纪以后，法国的Rynd发明了带注射器的真空针头使得静脉给药更为方便。随着对循环系统和经静脉途径给药的进一步认识，初期输注系统的发展主要集中在如何准确的输注液体。注射器与依靠重力驱动的输注装置的结合是很长一段时间主要依赖的输注方式。
2.而输注系统发展的高潮就是最近几年发明的由计算机控制的，具有高度准确性，应用方便且能够自动运算的输注泵，它可以完成非常复杂的运算操作过程。对于这种输注系统，近来更多的研究主要致力于如何将计算机辅助的输注技术与现代药代-药效动力学完美的结合以达到预期的药效动力学效果。以现代药代动力学房-室模型理论为基础，将群体药代动力学参数嵌入程序中控制输注系统随时调整输注速率并通过计算分析获得相应的靶血浆和/和靶效应室药物浓度已成为现实。输注泵经过计算的输注速率应该与使用者所希望达到的预期血浆药物浓度或效应室浓度相一致(“open-loop” control)。
3.同样，闭环靶控输注系统进一步发展了计算机控制的输注技术与现代药理学的完美结合以获得药代动力学的准确性。应用完整的药代-药效动力学模型，输注系统可以按照机体对药物的反馈效应实时的改变输注速率。因此，TCI在药效与药代动力学之间形成了闭环。麻醉医生通过闭环输注系统的药代-药效动力学模型的结合及时地按照手术和病人的需要调节麻醉深度。
二.静脉麻醉剂输注系统与吸入麻醉剂输注系统的比较
1.吸入麻醉剂通过带有标准刻度的挥发罐进入到大脑需要经过呼吸道、肺泡膜、血流;通过扩散、分布、溶解等复杂的机制。因此，具有许多基本的优点，因为吸入麻醉剂是间接通过肺脏进入循环系统，(在图26A-2)气体跨越肺泡到肺毛细血管网之间形成的平衡阻滞了药物不断地吸收。作为肺泡和肺毛细血管网之间分压的平衡，吸入麻醉剂的摄取会逐渐减少。按挥发罐设置的刻度进行吸入，可按比例地反映吸入麻醉剂在中枢神经系统的药物效应点和在血中的浓度。另一方面，由于分压平衡的过程，吸入麻醉剂在血中的分压不可能超过吸入麻醉气体的分压，这样就可能相对准确的给药。进一步而言，通过现代呼吸气体的监测设备可以测定和证实呼出气中药物浓度以确保药效动力学的准确性。最终，实测的吸入麻醉剂药物浓度的临床意义可以应用最低肺泡有效浓度(minimum alveolar concentration, MAC )很好地描述并提供了药代动力学的准确性。
2.相比而言，静脉麻醉使药物直接进入循环系统，无任何屏障可阻止不确切的药物吸收，实际上潜伏着很大的危险。因此，若无计算机模型的帮助，就不可能知晓静脉麻醉剂的输注速率和与之相对应的实测血药浓度，也就不可能按照机体的反馈效应准确的给药。进一步而言，目前的生化技术还达不到实时测定静脉麻醉剂的血药浓度，从而阻碍了相同时点对药效动力学把握的准确性。最后，即便在临床上能够实时测定静脉麻醉剂的血药浓度，而这个浓度所引起的临床效应也仍未阐明，尤其是对镇痛的监测还无法准确的定量与定性。也就是说，对于静脉麻醉剂而言，彻底的研究和广泛的模拟MAC是不可取的。所以要想达到与吸入麻醉剂药代动力学一样的准确性，目前也是不可能的。
3.目前，由于还没有一种静脉麻醉剂输注系统能够与吸入麻醉剂的蒸发器相媲美。因此，麻醉医生还未形成这样的思维习惯，即按照与期望的麻醉深度相匹配的血浆药物浓度和手术刺激程度给与静脉麻醉剂，就像应用吸入麻醉剂一样。当应用吸入麻醉剂挥发罐时，麻醉医生可以参照呼出气中药物浓度的多少给药。相比而言，应用静脉麻醉剂输注泵，麻醉医生常常考虑的是输注速率而不是血药浓度。因此，今天由计算机控制的静脉麻醉剂输注系统，尽管相对准确而且以药代动力学的理论为基础，但与挥发罐将吸入麻醉剂输入肺脏再间接进入循环系统相比，无论在理论还是在实践的方便程度上都有许多缺点。
三. 计算机控制的药物输注装置作为“静脉麻醉剂的挥发罐”概念的引用
1.TCI对于静脉麻醉剂的输注而言，由于在药物直接入血的环节上强调了基本的限制，按照“vaporizer ”的概念已经取得了很大的进步。应用恒速输注使药物的摄取保持连续性以维持麻醉并按照药物的药效动力学特点逐渐降低输注速率以便及时清醒，众所周知这就是著名的BET输注方案(bolus, elimination, transfer)。该药物输注方案的确定是通过TCI在负荷量之后计算的初始血药浓度和当药物持续输注后的分布与清除规律而确定的。
2.应用各种BET方案，TCI可根据药物的药动学参数和已输注的药物剂量来计算各时点的预期血药浓度。计算机预期的实时血药浓度作为一种反馈效应进入系统再构成下一步的药物输注速率。TCI常以每10秒的间隔变化输注速率以保持靶血浆药物浓度的恒定。
3.在临床上TCI的合理应用需要麻醉医师掌握多方面的知识,TCI输注速率的变化是根据临床经验和麻醉学文献中的推荐而调定。麻醉医师应用TCI时，必须输入病人的年龄、体重和性别，然后确定靶浓度，再通过TCI计算出输注速率以便获得和维持麻醉所需要的血药浓度。TCI的成功应用还有赖于对手术过程和手术刺激的深入了解以及对所输注的麻醉药物相关理化性质和药理学特点如有效治疗浓度等知识的了解。
4.依据药代动力学模型理论设计的TCI药物输注系统在各种麻醉专业文献中已进行了详尽的描述。从计算机辅助的持续输注(CACI)到靶控输注，以及其他依据房室模型理论设计的各种计算机化的输注装置均为无病人反馈效应的“开环输注”系统，泵的输注是由机械控制。计算机预测的当前药物浓度仅仅作为一个控制信号由泵来评价。因此，麻醉医师在实施麻醉过程中必须实时评价病人的反应并及时调整所需要的靶浓度。
5.计算机控制的药物开环输注与闭环输注的基本不同在于闭环输注系统可将机体对药物的实时反应如肌肉松弛程度、心率、血压等变化及时反馈并根据这种反馈效应变化药物的输注速率。对于开环输注系统，麻醉医生的调定点是靶血浆或靶效应室浓度;而对闭环输注系统，调定点是所期望的药物效应和预期的麻醉深度;在闭环控制输注期间，反馈效应是由监护设施完成，例如周围神经刺激器或者脑电图、BIS等。相比而言，对于开环输注系统，反馈信号是根据房-室的数学模型所计算的预期血浆药物浓度。对于这两种输注方式，计算机控制的规则是考虑在调定点和反馈信号以及所产生的控制信号的不同。这种控制信号可改变泵的指令以获得期望的调定点。
四.TCI软件设计的新特征
1.平滑的定时诱导：传统的TCI控制器算法是建立在BET的理论基础上，有一个大剂量的单次注射使血浆浓度迅速达到预定值，然后补充中心室向周边室的转运量和药物的排泄量。该输注方案会造成初始负荷剂量较大，对体质差的病人和老年患者产生不利影响。这种TCI诱导过程与临床常规采用的匀速缓慢推注过程有差异，为了解决这一问题，最近的一些商业化靶控输注系统采用了分段诱导技术。但由于控制器算法的限制，只能做到一个时间段内通过数次浓度的节跃上升达到预设浓度。Slgocontroler3.10所开发的新控制器算法具有更大的灵活性，突破了血浆药物初始浓度必须以Blous形式达到的限制。
2.设定了身高与体重的逻辑限定
3.群体药代动力学参数的校正
4.药物相互作用界面模型的内置与药效概率提示
5.优化目标浓度控制输注(OTCI)功能
五.TCI今后发展中所面临的挑战
尽管开环TCI对与静脉麻醉剂的输注而言，向着“挥发罐”的概念已经取得了很大的进步，但仍然面临着许多挑战。毫无疑问，这些挑战与在静脉麻醉剂输注系统的历史发展中已经遇到的挑战一样，如准确的液体输注、药代动力学的准确性和药效动力学的准确性。
1.因为使用的强效静脉麻醉剂是溶解或悬浮在小容量的液体中，所以无论开环或闭环输注系统，输注泵必须能够准确、微量的输注所期望的溶液量。现代的微量泵在计算机控制下，输注速率最快每10秒可改变一次，且输注误差在5-10%之间，基本迎合了对输注泵精度的要求。然而在输注泵的性能方面还有许多尚未解决的问题。例如，计算机需要的是以秒为单位的输注速率，而现有的输注泵在机械性能方面仍未达到真正的恒定持续输注，瞬时流量误差常随时间出现积累。在犹他大学Prof. Kern和他的同事所研制的闭环神经阻滞剂输注系统是唯一一种利用微小负荷剂量替代持续输注的方式，这种方法在理论上的优点是避免了与泵起动时间相关的瞬间流出率的误差。在可接受的输注方式、时间和误差范围内，理想的TCI系统可根据反馈效应所提供的信息决定和变化输出速率，使其达到和维持靶效应室浓度及期望的药物效应以满足手术的要求。但展望生物工程的发展，理想的输注系统仍然有许多困惑和挑战。
2.最佳控制系统的运转相当复杂，系统必须达到几个目标，而其中一些完全是假设的。(1)控制系统必须提供可接受的系统性能包括诱导时间(即达到靶浓度的时间)、超射的浓度和程度、达到稳态的时间、稳态时摆动的程度、靶浓度与实测浓度的最大差值。
(2)系统必须能够对输注期间注射器的更换或者(如断电时泵关闭)人为使反馈信号中断等情况作出相应的调整。
(3)TCI的控制机制还必须说明血浆与效应室之间的非平衡问题。因为对于药物效应最具有相关性的是效应室或生物相的药物浓度而不是血浆药物浓度。尽管许多TCI采用的靶浓度是血浆药物浓度，但效应室浓度作为靶浓度更符合逻辑。当血浆药物浓度作为靶浓度时，许多药物的作用会发生明显的延迟效应(即：血浆药物浓度明显滞后于效应时的药物浓度)。而将效应室浓度作为靶浓度时，就可较快的获得生物相中的治疗浓度。
假如在一段时间过程平稳无变化，可幻想靶血浆药物浓度可以准确地控制。事实上，效应室浓度(和由此所产生的药物作用程度)是滞后于血浆药物浓度，而应用靶效应室浓度时更能够接近药物作用的时间和与手术刺激的过程相平行。
3.面对工程技术的挑战，在输注技术方面已经投入了许多经历，但在临床药理学领域中却遗留许多知识的沟坎需要填补。现代的药代-药效动力学模型并不能够足以解释在机体对药物的处置和反应中存在的显著变异性。
4.在应用TIVA技术将不同类型的静脉麻醉剂复合应用或静-吸复合麻醉时，对于不同静脉麻醉剂的治疗窗和药物间的最佳搭配仍未准确的定量。比如，78岁男性病人行胸廓切开术，口服米唑安定作为术前用药然后输注异丙酚，初始苏芬太尼的靶浓度是多少?对于30岁的男性病人，在椎管内麻醉下行疝修补术期间，异丙酚的靶浓度设定多少才能够达到意识消失和充分镇静的目的。以复杂的药代-药效学模型为基础的输注技术在填补这些知识的空白方面有了显著的进步。
5.目前，完全自动化的靶控闭环输注系统的发展存在的最大障碍就是缺乏有效的麻醉深度监测设备。因为一个完整的麻醉状态是一个复合的效应，它包括意识消失、术中无知晓、(amnesia健忘症)、镇痛完善、肌松完全(motionlessness)、可逆性和选择性地抑制。而目前对于这些综合功能的麻醉深度监测仍然是一个困惑的“圣地，处女地”。因为闭环输注系统需要富有意义的药效动力学的反馈。对于一个完整麻醉状态的各个成分而言，尽管许多反馈指标例如四个成串试验监测肌肉松弛程度、BIS监测镇静深度以及血流动力学各项指标的监测是非常有意义的，但对于麻醉其它组分的监测如镇痛方面却仍然困惑。尤其是多种药物复合应用时，还没有一个指标能够对整体麻醉状态进行定量的分析。